Mario vs. Donkey Kong neemt je terug in de tijd waar het allemaal is begonnen. Jumpman die het opneemt tegen circusaap Donkey Kong. De speelwijze was kinderlijk eenvoudig, maar het effect wat het spel op mensen had was ongekend. Donkey Kong werd een hit en meer dan twintig jaar na dato, kun jij wederom dit gevoel doen herleven op de Game Boy Advance.
Mario is inmiddels een speelgoedmaatschappij begonnen en hij produceert Mini Mario's. Kleine replica's van zichzelf. Donkey Kong ziet de reclame op televisie en snelt naar de winkels, om vervolgens achter het net te vissen. In een boze bui stormt hij de fabriek binnen en steelt alle Mini Mario's. Mario kan dit natuurlijk niet over zich laten gaan en besluit actie te ondernemen. Dan kom jij om de hoek kijken.